A causa exata da depressão permanece desconhecida. A explicação mais provavelmente correta é o desequilíbrio bioquímico dos neurônios responsáveis pelo controle do estado de humor. Esta afirmação baseia-se na comprovada eficácia dos antidepressivos. O fato de ser um desequilíbrio bioquímico não exclui tratamentos não farmacológicos. O uso continuado da palavra pode levar a pessoa a obter uma compensação bioquímica. Apesar disso nunca ter sido provado, o contrário também nunca foi.
Eventos desencadeantes são muito estudados e de fato encontra-se relação entre certos acontecimentos estressantes na vida das pessoas e o início de um episódio depressivo. Contudo tais eventos não podem ser responsabilizados pela manutenção da depressão. Na prática a maioria das pessoas que sofre um revés se recupera com o tempo. Se os reveses da vida causassem depressão todas as pessoas a eles submetidos estariam deprimidas e não é isto o que se observa. Os eventos estressantes provavelmente disparam a depressão nas pessoas predispostas, vulneráveis.

 Exemplos de eventos estressantes são perda de pessoa querida, perda de emprego, mudança de habitação contra vontade, doença grave, pequenas contrariedades não são consideradas como eventos fortes o suficiente para desencadear depressão. O que torna as pessoas vulneráveis ainda é objeto de estudos. A influência genética como em toda medicina é muito estudada. Trabalhos recentes mostram que mais do que a influência genética, o ambiente durante a infância pode predispor mais as pessoas. O fator genético é fundamental uma vez que os gêmeos idênticos ficam mais deprimidos do que os gêmeos não idênticos